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神经科学家使用新的研究模型揭示了产后抑郁症的原因

06-13 我要评论

塔夫茨大学的神经科学家Jamie Maguire(左)和LaverneMelón已经产生了一种新的产后抑郁症临床前模型,并证明了神经内分泌系统参与介导对压力的生理反应,称为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴,通常被抑制怀孕期间和怀孕后。小鼠的研究结果提供了第一个经验证据,表明该系统的破坏会产生模仿人类产后抑郁症的行为。该研究发表在Psychoneuroendocrinology期刊上。图片来源:塔夫茨大学的Anna Derian

产后抑郁症几乎罹患了五分之一的新妈妈,她们可能会感到焦虑,严重疲劳,无法与孩子联系以及自杀念头。这种抑郁症也与婴儿的发育困难有关。虽然压力已被确定为产后抑郁症的重要危险因素,但这种复杂的疾病仍然知之甚少。现在,塔夫茨大学医学院的神经科学家已经产生了一种新的产后抑郁症临床前模型,并证明了神经内分泌系统参与介导对压力的生理反应,称为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴,通常在其期间和之后被抑制。怀孕。

这项研究将发表在“ 心理神经内分泌学 ”杂志上,现已在线提供,为进一步研究产后抑郁症的原因和治疗提供了一个急需的研究模型,由于动物的稀缺性,这在很大程度上依赖于人类的相关性研究。楷模。

已知压力会激活HPA轴,从而触发许多物种的战斗或飞行反应。在怀孕期间和怀孕后,这种激活通常会减弱 - 有助于使发育中的后代与压力隔离- 并且HPA轴的失调被认为在产后抑郁症的生理学中发挥作用。

压力对产后行为的影响被认为是由压力激素介导的,因为动物实验表明,压力和外源性压力激素可以诱导产后异常行为。然而,有产后抑郁症的女性应激激素的临床数据却不一致。迄今为止,研究尚未直接证明促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的作用 - 应激反应的主要驱动因素,其主要由下丘脑中称为室旁核(PVN)的一组神经元分泌 - 或者不适当在产后抑郁症中激活HPA轴。

“一些临床研究显示CRH,HPA轴功能和产后抑郁之间存在关联,但其他人未能复制这些发现。由于缺乏这种复杂疾病的有用动物模型,对这种关系的直接调查受到阻碍,”Jamie说。 Maguire,博士,新研究的通讯作者,塔夫斯大学医学院神经科学系助理教授,塔夫茨大学萨克勒生物医学科学院神经科学与药理学和实验治疗学系的成员。

“使用我们开发的小鼠模型,我们的新研究提供了第一个支持产后抑郁症患者HPA轴功能障碍临床观察的经验证据,并首次显示HPA轴和大脑中特定蛋白质的失调, KCC2,足以诱导产后抑郁症的行为和孕产妇保健的不足,“她继续说。

Maguire的实验室之前已经证明了KCC2在调节CRH神经元和对压力的生理反应方面的关键作用。最近的研究调查了KCC2在妊娠期间和妊娠后调节HPA轴的特定作用。Maguire和她的同事评估了处女,怀孕和产后小鼠的PVN中KCC2的表达。他们观察到暴露于应激但未在怀孕或产后小鼠中的原始小鼠中KCC2的抑制(下调)。他们提出,这有助于出生前保护性HPA功能减退,这与孕妇和产后小鼠中观察到的较低的糖皮质激素水平一致,与人类的发现相似。

为了进一步测试KCC2的作用,研究人员开发了CRH神经元中完全缺乏KCC2的小鼠,并将这些“敲除”小鼠的HPA轴功能与其正常(野生型)同窝小鼠进行比较。基因敲除小鼠在围产期期间表现出显著更多的压力的反应性,并没有表现出降低的焦虑典型的产后期间,并与野生型产后小鼠相比表现出产妇护理异常。利用新的化学策略来特异性激活或沉默PVN中的CRH神经元,研究人员能够将这些异常行为精确定位到控制HPA轴的这些特定神经元的活动。

确定产后抑郁症的分子靶点和生物标志物“怀孕显然会对女性的身体产生巨大的变化,但我们现在才开始了解在神经化学和电路层面发生的重要的看不见的适应症,这对于维持心理健康和孕产妇可能很重要。交付后的前几周到几个月的行为,“LaverneCamilleMelón博士说,他是该论文的第一作者,也是Maguire实验室的博士后研究员。“通过揭示KCC2稳定性在CRH神经元调节,产后应激轴和母体行为中的作用,我们希望我们已经确定了一种潜在的分子靶标,用于开发一类对女性患者更有效的新化合物来自产后抑郁症和焦虑症。“

Melón和Maguire不相信HPA轴功能障碍是唯一起作用的病理机制。“许多精神疾病和神经系统疾病是一系列症状,代表了异质性适应症的不幸协同作用。一个女性产后抑郁症的机制可能与另一个女性不同,”Melón说。

研究人员希望,继续工作将使他们能够识别出一种生物标记物,这种标记物可能是由于应激轴失调导致产后抑郁症易受影响的女性的特征,可能导致新的治疗选择。

“我们还需要学习更多东西,”马奎尔说,“但我们相信我们的模型可用于测试产后抑郁症的新型治疗化合物。这些研究也可能与其他涉及KCC2缺陷的情况有关,如癫痫,慢性疼痛和孤独症,以及其他与压力和焦虑相关的疾病。“#清风计划#

更多信息: LaverneCamilleMelón等,在围产期无法抑制压力诱导的HPA轴激活,导致小鼠产后行为缺陷,Psychoneuroendocrinology(2017)。 DOI:10.1016 / j.psyneuen.2017.12.003

期刊信息: Psychoneuroendocrinology

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